Chuyện là hôm kia có người gọi hỏi:”Nhà thuốc có bán Tamiflu 75mg không? Lấy cho chị 100 hộp”. Nghe xong choáng váng. Lâu nay ngây thơ cứ tưởng thuốc này sử dụng cũng hạn chế lắm, ai ngờ lên mạng gõ vài chữ mới thấy thiên hạ bán và mua uống rầm rộ như thuốc bổ trong mùa cúm này. Đúng là mình chỉ hợp với việc ngồi gõ lốc cốc mấy cái chuyên môn, chứ không có tí năng khiếu gì về kinh doanh cả.
Tamiflu là thuốc gì?
Tamiflu có hoạt chất là oseltamivir phosphate, một dạng tiền chất khi vào cơ thể được chuyển hóa thành dạng có hoạt tính là oseltamivir carboxylate, cùng với zanamivir và peramivir được xếp vào nhóm thuốc gọi là các chất ức chế neuraminidase. Neuraminidase, cùng với Hemaglutinin, là 2 kháng nguyên quan trọng của lớp vỏ virus. Có 15 loại neuraminidase (N ) và 9 loại hemaglutinin (H), do đó, những cách tổ hợp khác nhau của 2 loại kháng nguyên này tạo nên các type khác nhau của virus cúm, mà chúng ta đã nghe rất quen thuộc như là H5N1, H1N1…
Cơ chế tác dụng
Đọc một số sách và tài liệu thì thấy hình trên tạp chí NEJM (1) có lẽ là hình tốt nhất mô tả được cơ chế tác dụng của oseltamivir, xét theo tiêu chí là dễ hiểu mà vẫn đầy đủ tính khoa học của nó. Nói một cách nôm na, một virus sau khi vào tế bào vật chủ sẽ bắt đầu quá trình sao chép sản xuất ra “vật liệu” để chuẩn bị cho việc tạo thành một virus mới. Virus mới được giải phóng ra khỏi tế bào vật chủ thông qua quá trình “nảy chồi” (budding).
Sự “nảy chồi” này sẽ kết thúc với vai trò của neuraminidase, như một enzyme phân cắt virus hoàn toàn khỏi tế bào vật chủ, để giải phóng ra các hạt virus hoàn chỉnh (mà trong hình gọi là các virion). Oseltamivir có tác dụng ức chế neuraminidase, ngăn cản tác dụng phân cắt của enzyme, làm quá trình “nảy chồi” của virus bị ngưng lại. Như vậy, virus mới không thể hình thành để lây lan sang các tế bào khác. Điều này đồng nghĩa là về bản chất, oseltamivir không thể tiêu diệt các virus đã thâm nhập vào trong tế bào bị nhiễm, mà chỉ ngăn cản sự lây lan (thấy trong y văn người ta dùng từ “shedding”) của virus đến các tế bào khác. Điều này khác với kháng sinh, khi phần lớn kháng sinh có tác dụng tiêu diệt trực tiếp lên con vi khuẩn gây bệnh.
Lịch sử phê duyệt thuốc bởi FDA
Với cơ chế như vậy, một điều dễ hiểu là oseltamivir sẽ có tác dụng càng tốt nếu được sử dụng càng sớm ngay sau khi có chẩn đoán nghi ngờ cúm do virus, khi virus ở tế bào bị nhiễm chưa kịp quá trình nảy chồi và lây lan sang các tế bào khác. Điều này đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu từ khá sớm, ví dụ nghiên cứu của Aoki và cộng sự (2) cho thấy sử dụng sớm oseltamivir làm giảm cả thời gian mắc bệnh cũng như mức độ nặng của bệnh. Dùng thuốc sớm trong 12 giờ đầu tiên giúp làm giảm thời gian mắc bệnh trung bình 3,1 ngày so với trì hoãn điều trị đến 48 giờ. Trung bình cứ dùng thuốc sớm mỗi 6 giờ thì giảm được thời gian mắc bệnh là khoảng 10 giờ (dao động từ 8 – 15 giờ). Có lẽ vì điều này mà FDA chỉ chấp thuận điều trị cúm bằng oseltamivir ở bệnh nhân trên 2 tuần tuổi có khởi phát triệu chứng trong vòng 48 giờ.
Quá trình chấp thuận và thay đổi phạm vi chỉ định của oseltamivir bởi FDA cũng có nhiều điểm thú vị. Tamiflu được FDA cho lưu hành lần đầu tiên từ tháng 10/1999 cho điều trị cúm chỉ ở người trưởng thành. Đến tháng 11/2000, FDA mở rộng đối tượng sử dụng thuốc thành bệnh nhân 13 tuổi trở lên. Ngay sau đó, tháng 12/2000, FDA tiếp tục mở rộng đối tượng bệnh nhân từ 1 tuổi trở lên, và kèm theo khởi phát triệu chứng trong vòng 48 giờ. Cuối cùng, đến tháng 12/2012, FDA tiếp tục mở rộng đối tượng đến bệnh nhân từ 2 tuần tuổi trở lên, và tất nhiên vẫn kèm theo điều kiện giới hạn khởi phát triệu chứng trong vòng 48 giờ. (3)
Có thể nói Tamiflu là một thành công to lớn về mặt thương mại của gã khổng lồ Roche, khi mà các đại dịch cúm năm 2005 và 2009 đã khiến cho các tổ chức y tế lớn như WHO, US CDC và EMA khuyến cáo sử dụng Tamiflu trong điều trị và dự phòng cúm, đồng thời các nước cũng tích cực dự trữ Tamiflu để vượt qua các cơn khủng hoảng bệnh dịch này. Dù vậy cho đến ngày nay, hiệu quả của Tamiflu (oseltamivir) vẫn không ngừng bị đặt dấu hỏi và các theo dõi hậu mãi (post-marketing) đã dẫn đến những lo ngại về tác dụng phụ của oseltamivir trên thần kinh, như ảo giác và rối loạn hành vi, có thể dẫn đến nguy hiểm cho người sử dụng. (3).
Tamiflu được sản xuất từ quả Đại Hồi
Một điểm thú vị khác, đó là oseltamivir chủ yếu được bán tổng hợp từ acid shikimic, hoạt chất được chiết xuất từ quả Đại hồi (tên khoa học là Illicium verum), điều này chắc nhiều bạn còn nhớ vì nó nằm trong giáo trình Dược liệu được giảng dạy ở hầu hết các trường Dược. Việc này khiến cho Tamiflu trở nên khan hiếm khi nguồn cung nguyên liệu bị hạn chế. Và các nhà khoa học đang khắc phục hạn chế này bằng một cách tiếp cận khác đáng ngạc nhiên, theo kiểu chế phẩm sinh học như insulin, đó là sản xuất acid shikimic bằng công nghệ tái tổ hợp gen sử dụng vi khuẩn E. coli. (4)
Theo khuyến cáo của Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (US CDC), tương tự như chấp thuận của FDA, oseltaminvir có tác dụng tốt nhất trong vòng 48 giờ sau khi khởi phát triệu chứng. Tuy nhiên, vài nghiên cứu cũng cho thấy oseltamivir vẫn có ích khi sử dụng cho bệnh nhân vượt quá khởi phát triệu chứng 48 giờ. Và một điều quan trọng là oseltamivir có thể sử dụng để điều trị cúm cho phụ nữ có thai (nguyên văn của CDC: Oral oseltamivir is preferred for treatment of pregnant women. Pregnant women are recommended to receive the same antiviral dosing as non-pregnant people. Multiple recent studies have reported safe use of neuraminidase inhibitors during pregnancy.) (5)
Tạm thay lời kết, tương tự với kháng sinh, việc sử dụng tràn lan Tamiflu cũng sẽ dẫn đến hiện tượng giảm nhạy cảm hay đề kháng của virus cúm với các thuốc ức chế neuraminidase, điều đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu gần đây (5). Và các đại dịch cúm có thể sẽ ngày càng trở nên nguy hiểm hơn đối với con người.
Tài liệu tham khảo:
- Anne Moscona. Neuraminidase Inhibitors for Influenza. N Engl J Med 2005; 353:1363-1373 link https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra050740.
- Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, Carewicz O, El Sawy A, Wat C, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2003;51(1):123–9. https://academic.oup.com/jac/article/51/1/123/771010 .
- Gupta YK, Meenu M, Mohan P. The Tamiflu fiasco and lessons learnt. Indian J Pharmacol. 2015;47:11–6. http://www.ijp-online.com/article.asp?issn=0253-7613;year=2015;volume=47;issue=1;spage=11;epage=16;aulast=Gupta .
- Martinez J. A., Bolivar F., Escalante A. (2015). Shikimic Acid Production in Escherichia coli: from classical metabolic engineering strategies to omics applied to improve its production. Front. Bioeng. Biotechnol. 3:145. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26442259.
- CDC. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
Tác giả: Dược sĩ Phạm Công Khanh.
